LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA


O que é Câncer

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores (acúmulo de células cancerosas) ou neoplasias malignas. Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, raramente constituindo um risco de vida. Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele porque a pele é formada de mais de um tipo de célula. Se o câncer tem início em tecidos epiteliais como pele ou mucosas ele é denominado carcinoma. Se começa em tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástases).

 Leucemia

As Leucemias são distúrbios neoplásicos dos tecidos formadores do sangue (baço, sistema linfático e a medula óssea). Caracterizam-se pela proliferação disseminada, dentro da medula óssea e dos outros tecidos formadores do sangue, de precursores imaturos de algum tipo de leucócito. 

 

O processo leucêmico reduz drasticamente a produção dos principais constituintes do sangue normal, resultando em anemia e num aumento de suscetibilidade a infecção e hemorragia. As células leucêmicas podem infiltrar-se nos diferentes órgãos, criando tumores secundários, semelhantes às metástases dos demais. Nas leucemias, os glóbulos brancos  apresentam-se ora muito aumentados, ora em número normal ou mesmo diminuído.

Os principais sintomas da Leucemia decorrem do acúmulo dessas células anormais (não maduras ou primitivas, isto é, ainda não completamente desenvolvidas ou diferenciadas), na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção dos glóbulos vermelhos (causando anemia), dos glóbulos brancos (causando infecções) e das plaquetas (causando hemorragias). Depois de instalada, a doença progride rapidamente, exigindo com isso, que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação da Leucemia.

A Leucemia aguda é uma doença rapidamente progressiva que acomete as células primitivas ou blastos, no qual os elementos normais da medula óssea são substituídas por blastócitos imaturos ou indiferenciados. Quando a quantidade de perda da medula sã atinge um nível abaixo do necessário para manter os elementos do sangue periférico dentro do normal, haverá anemia, neutropenia e trombocitopenia. Infelizmente, um dos maiores sofrimentos de quem tem Leucemia aguda é que a doença aparece de repente, sem dar pistas aparentes e, por ter evolução rápida, necessita que o início do tratamento seja imediato.

A Leucemia crônica progride lentamente, e permite o crescimento de um maior número de células mais desenvolvidas. Em geral, essas células mais maduras podem desempenhar algumas de suas funções normais.

A possibilidade de medir características específicas das células levou em seguida à subclassificação das principais categorias de leucemia. Essa divisão em categorias e subcategorias permite que o médico decida qual tipo de tratamento funciona melhor para o tipo de célula envolvido e qual a rapidez com a qual a doença pode se desenvolver.

·         Leucemia Linfóide Aguda (LLA).

·         Leucemia Mielóide Aguda (LMA).

·         Leucemia Linfóide Crônica (LLC).

·         Leucemia Mielóide Crônica (LMC).

Essa divisão em categorias e subcategorias, permite que o médico decida qual tipo de tratamento, funciona melhor para o tipo de célula envolvido, e qual a rapidez com a qual a doença pode se desenvolver.

Prevalência dos quatro tipos de leucemia:

·         Leucemia Linfóide Aguda é a mais comum em crianças pequenas. Ela também afeta adultos, principalmente, aqueles com mais de 65 anos.

·         Leucemia Mielóide Aguda  ocorre mais em adultos do que em crianças.

·         Leucemia Linfóide Crônica  afeta mais adultos acima de 55 anos de idade. Algumas vezes, ocorre em adultos jovens, mas quase nunca nas crianças.

·         Leucemia Mielóide Crônica  ocorre principalmente em adultos. Um número muito pequeno de crianças é afetado.

Definição

A Leucemia Linfóide Crônica (LLC) é uma neoplasia caracterizada pelo acúmulo de linfócitos monoclonais, geralmentes do imunofenotipo B e raramente (1%) do tipo T. As células se acumulam na medula óssea, linfonodos, fígado, baço e outros órgãos, ocasionalmente. Resulta de uma lesão adquirida (não hereditária), no DNA de uma única célula, um linfócito, na medula óssea. A doença não está presente no nascimento.

O sangue

O sangue humano é constituído por um líquido amarelado, o plasma, e por três tipos de elementos celulares, genericamente chamados de elementos figurados  do sangue: hemácias (células vermelhas), leucócitos (células brancas) e plaquetas (fragmentos celulares também conhecidos como trombócitos). Cerca de 55% do volume do sangue é devido ao plasma, sendo o restante  devido às células. No corpo de uma pessoas de aproximadamente 70 kg há cerca de 5,6 litros de sangue.

Plasma sanguíneo: No plasma sanguíneo, a água é responsável por 92% de seu peso, sendo o restante devido à presença de proteínas (albumina, globulinas etc.), sais e substâncias diversas, tais como nutrientes, gases, excreções e hormônios.  Um grupo importante de proteínas do plasma são as gamaglobulinas, que constituem os anticorpos, substâncias que protegem o organismo  dos agentes infecciosos. Outra proteína importante do plasma sanguíneo é o fibrinogênio. Se ocorre um ferimento, o fibrinogênio se transforma em uma proteína  fibrosa, a fibrina, cujas moléculas se entrelaçam  e formam um tampão na área  ferida. As hemácias, retidas na malha de fibrina, formam o coágulo, que impede a perda de sangue.  O líquido que sobra depois de o sangue coagular é chamado soro sanguíneo.

Hemácias:  São também conhecidas por glóbulos vermelhos ou eritrócitos, são células especializadas no transporte de gás oxigênio. Há cerca de 5 milhões de hemácias por milímetro cúbico de sangue  em um homem, e 4,5 milhões por milímetro cúbico de sangue em uma mulher. Cada pessoa possui, em média, cerca de 30 trilhões de hemácias em sua circulação. As hemácias são produzidas no interior dos ossos, a partir de células da medula óssea vermelha, denominadas eritroblastos. À medida que amadurecem, os eritroblastos produzem hemoglobina, proteína de cor vermelha que contém ferro.

Uma vez repleto de hemoglobina, o eritroblasto elimina o núcleo e assume sua forma discóide típica, transformando-se no eritrócito (hemácia). Através dos vasos que irrigam a medula óssea, os eritrócitos maduros entram na circulação sanguínea. Uma hemácia permanece cerca de 120 dias em circulação. Ao fim desse período, perde sua capacidade funcional e é fagocitada e digerida por células do fígado ou do baço. Calcula-se que, em apenas um segundo, cerca de 2,4 milhões de hemácias sejam destruídas em nosso corpo. A mesma quantidade é liberada, pela medula dos ossos, para  substituir as hemácias removidas da circulação.

Leucócitos: Os leucócitos ou glóbulos brancos são células especializadas na defesa do organismo; combatem vírus, bactérias e outros agentes invasores que penetrem em nosso corpo. Em condições normais, há entre 5 e 10 mil leucócitos por milímetro cúbico de sangue. Os leucócitos são produzidos na medula dos ossos e podem ser de cinco tipos básicos: neutrófilos, basófilos, acidófilos, linfócitos e monócitos. Os neutrófilos  têm a função de fagocitose; os basófilos têm como função a regulação da coagulação; os acidófilos são responsáveis pela reações alérgicas; os linfócitos têm como função a produção de anticorpos e destruição de células estranhas: os monócitos originam os macrófagos.

Plaquetas:  As plaquetas  ou trombócitos são fragmentos esféricos ou achatados de células chamadas megacariócitos, formadas originalmente na medula óssea. Há em média, 300 mil plaquetas por milímetro cúbico de sangue humano. As plaquetas participam ativamente do processo de coagulação  do sangue. Quando há um ferimento, plaquetas presentes a região lesada liberam fatores de coagulação, que levam à formação de um coágulo. Diversos fatores de coagulação já foram identificados, mas o mecanismo completo da coagulação do sangue ainda não foi totalmente esclarecido.

 Um dos fatores de coagulação liberados pelas plaquetas é a enzima tromboplastina-quinase, que atua na transformação da protrombina (proteína presente no sangue) em trombina. A trombina, por sua vez, atua enzimaticamente na transformação do fibrinogênio (outra proteína sanguínea) em fibrina.  As moléculas de fibrina se entrelaçam e formam uma rede que retém hemácias, o coágulo, que veda o ferimento. Algumas das enzimas envolvidas no processo de coagulação precisam estar associadas a íons de cálcio para funcionar. Tal associação depende por outro lado, da presença de vitamina K. Assim, tanto o cálcio quanto a  vitamina K têm de estar presentes na dieta humana, pois são indispensáveis à coagulação sanguínea.  

Componentes do sangue  a serem transfudidos

Papa de Hemácias: são eritrócitos separados de uma unidade de sangue total por centrifugação ou sedimentação; retiram-se cerca de 80% de plasma, o que produz um hematócrito de 60-70%. O plasma é usado para o preparo das várias frações plasmáticas tipo albumina, crioprecipitado ou gamaglobulina. A papa de hemácias é indicada para:

·         Pacientes que precisam apenas de hemácias.

·         Pacientes com anemia intensa e com volume sanguíneo relativamente normal.

·         Pacientes com risco de insuficiência cardíaca. 

Transfusões de Plaquetas:  feitas em pacientes com graus perigosos de trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue circulante) para controlar ou prevenir sangramento. O uso de plaquetas equivalentes é mais vantajoso e reduz risco de formação de anticorpos. As transfusões de plaquetas são feitas no tratamento da leucemia, anemia aplástica e trombocitopenia induzida pela quimioterapia ou por medicamentos. Plaquetas viáveis podem ser fornecidas na forma de:

·         Sangue fresco: substitui células vermelhas e plaquetas.

·         Plasma rico em plaquetas (PRP): contém 80-90% das plaquetas originais.

·         Concentrados de plaquetas (CP): retêm quase todas as plaquetas originais num estado viável, porém num volume reduzido.

Plasma Total:  é a parte líquida do sangue  na qual os corpúsculos ficam suspensos.

·         Utilizado no tratamento dos defeitos de coagulação.

·         Correção de hipovolemia devida à perda seletiva de plasma; principalmente em pacientes queimados.

·         Correção de hipovolemia na perda aguda de sangue, quando não se dispõe no momento de sangue total.

·         Como um expansor plasmático para a hipovolemia ou como uma fonte exógena de albumina plasmática para a hipoalbuminemia, o plasma total foi amplamente substituído por preparados puros de albumina sérica e de outras frações plasmáticas que estão incluídas na albumina.

·         Plasma Fresco Congelado: plasma que foi separado imediatamente de sangue recém-doado e a seguir rapidamente congelado. O fator V (um dos aceleradores da conversão da protrombina) e o fator VIII (o fator anti-hemofílico) são retidos por esse processo.

·         Concentrados do Fator VIII (existem numerosos fatores da coagulação identificados por números e nomes). Crioprecipitado: eficaz no tratamento da hemofília A (deficiência do fator VIII) e na deficiência de fibrinogênio.

·         Albumina Sérica Humana e outros preparados de albumina: serve para combater a exsudação de plasma e prevenir a hemoconcentração em pacientes queimados; para expandir o volume sanguíneo em pacientes com choque hipovolêmico; para aumentar a albumina circulante em pacientes com hipoalbuminemia.

·         Fibrinogênio Humano:  usado para a hipofibrinogenemia congênita e adquirida, complicada por sangramento ativo.

Infusões de Granulócitos: feitas em pacientes com depressão intensa e temporária da medula óssea. É um processo caro e especializado.

Fisiologia da medula óssea

A medula óssea é o tecido esponjoso onde ocorre o desenvolvimento de todos os tipos de células sanguíneas: as hemácias (glóbulos vermelhos), os leucócitos (glóbulos brancos) e as plaquetas.  As hemácias transportam o oxigênio dos pulmões para as células de todo o nosso organismo e o gás carbônico é levado destas para os pulmões, a fim de ser expirado. Os leucócitos são os agentes mais importantes do sistema de defesa , inclusive defende o organismo das infecções. As plaquetas compões o sistema de coagulação do sangue.

A medula óssea ocupa a cavidade central dos ossos. Todos os ossos apresentam  uma medula  ativa no nascimento. Quando um indivíduo atinge o início da vida adulta, a medula dos ossos das mãos, pés, braços e pernas deixa de ser ativa. A medula das vértebras, ossos do quadril e ombros, costelas, esterno e crânio continuam a produzir ativamente células sanguíneas.

Diferença entre medula óssea e medula espinhal

Não se deve confundir medula óssea com a medula espinhal. A medula óssea é um tecido esponjoso onde ocorre o desenvolvimento de todos os tipos de células sanguíneas, e ocupa a cavidade dos ossos, enquanto a medula espinhal é formada de tecido nervoso que ocupa o espaço dentro da coluna vertebral e tem como função, transmitir os impulsos nervosos, a partir do cérebro, para todo o corpo.

Incidência

·         A LLC é três vezes mais freqüente entre parentes de primeiro grau do que entre pessoas não relacionadas entre si.

·         Incidência maior em indivíduos acima dos 50 anos. Raramente, ocorre antes dos 40 anos de idade.

·         Apresenta maior incidência entre os homens.

·         É o tipo de leucemia de maior frequência entre adultos do mundo ocidental.

Causas

Não há uma causa conhecida ou determinada para o aparecimento da Leucemia Linfóide Crônica.  Estudos estatisticos indicam que há apenas uma relação familial. Parentes de primeiro grau,  de pacientes com LLC, têm um risco entre 2  a 4 vezes maior de adquirir a Leucemia Linfóide Crônica, numa idade mais precoce do que a população geral. 

Sinais e sintomas

Os sintomas da LLC aparecem gradualmente, isto é, lentamente e por etapas.  Na fase inicial da doença, o paciente não se queixa de sintomas. Com o avançar do tempo é que os sintomas começam a ficar mais aparentes.

Sinais iniciais:

·         Cansaço inexplicável (fadiga).

·         Letargia.

·         Aparecimento de petéquias e hematomas.

·         Falta de fôlego, sentida muitas vezes durante as práticas de atividades físicas.

·         Perda gradativa de peso.

·         Perda de apetite (inapetência).

·         Anemia.

·         Mal-estar geral.

 

Sinais tardios:

·         Infecções recorrentes de pele, pulmões, rins e em outros órgãos.

·         Aparecimento de Herpes zoster, herpes simples escabiose, candidíase,  citomegalovírus etc.

·         Linfadenopatia: aumento dos gânglios linfáticos do pescoço e regiões inguinais.

·         Hepatomegalia (aumento do fígado).

·         Esplenomegalia (aumento do baço).

·         Febre.

·         Sudorese noturna.

·         Anemia grave.

·         Sintomas obstrutivos por aumento das massas linfonodais, como edemas, icterícia obstrutiva.

Diagnóstico

·         Anamnese bem detalhada.

·         Exame físico.

·         Exame clinico.

·         Hemograma completo.

·         Mielograma e biópsia de medula óssea.

O numero elevado de glóbulos brancos é a pista mais comum, que leva o médico à suspeita do diagnóstico de Leucemia Linfóide Crônica. Esse aumento dos glóbulos brancos, é o resultado de um aumento nos linfócitos do sangue.

Quatro tipos de padrão podem ser achados na biópsia de MO, o que interfere diretamente no prognóstico:

  1. Nodular (15%);
  2. Intersticial (30%);
  3. Misto (30%);
  4. Difuso (35%).

O padrão difuso está relacionado com um pior prognóstico e tende a ocorrer com a progressão da doença.

Obs: Atualmente,  a doença pode ser descoberta devido a anormalidade detectadas no hemograma, realizado por ocasião de exames periódicos ou quando o paciente esta em tratamento de outra doença. Cerca de 50  a 60% dos casos de LLC, são diagnosticados sem que o paciente não tenha ou não se queixe de nenhum sintoma.

Uma vez confirmado o diagnóstico de câncer, realiza-se exames para estabelecer o estadiamento, que consiste em saber o estágio de evolução, ou seja, se a doença está restrita  ou disseminada por outros órgãos. O estadiamento diferencia a forma terapêutica e o prognóstico.

Tratamento

Médico especialista: Hematologista especializado em oncologia. Dependendo da evolução da doença e do acometimento de outros órgãos e áreas adjacentes, outros especialistas podem ser indicados para o tratamento.

Objetivos: Aliviar os sintomas relacionados com a doença, minimizar os efeitos e as complicações do tratamento quimioterápico e medicamentoso, prolongar a sobrevida do paciente com uma qualidade de vida digna.

A identificação dos riscos, diagnóstico precoce e tratamento adequado ainda constituem os pilares do tratamento de infecções em pacientes com Leucemia Linfóide crônica. A LLC é considerada uma doença incurável. A decisão de tratar o paciente é orientada pelo estádio clínico, pela presença de sintomas, idade do paciente e pelos sinais de atividade da doença.

Geralmente, os pacientes com LLC têm idade avançada por isso a doença tem um prognóstico variável. O tratamento na fase precoce da LLC, deve ser prorrogado até que a doença progrida. O tratamento de pacientes com estadio de Rai III ou IV deve ser instituído ao diagnóstico, pois sua média de vida é de 3 anos. O tratamento nos estadios de Rai I ou II ou Binet B deve ser instituído se houver sintomatologia, como febre, suores, emagrecimento, fadiga severa, linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia. Linfocitose maior que 100.000 células/?l é uma outra indicação para o início do tratamento.

Os diferentes esquemas de poliquimioterapia, análogos da purina, corticosteróides, anticorpos monoclonais e o transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) constituem o arsenal terapêutico para combater a  LLC e contribuem, cada um, para aumentar a imuno-deficiência e o risco de contrair infecções.

Tratamento quimioterápico:  Para muitos especialistas a quimioterapia para todos os pacientes em estádio inicial da doença, isto é, estadio 0 e I, não ocasiona aumento da sobrevida, determinando apenas toxicidade desnecessária. A duplicação da contagem de linfócitos em um período de 12 meses é um fator prognóstico desfavorável para o paciente com LLC e sugere o início da quimioterapia. Efeitos colaterais e complicações decorrentes da quimioterapia podem ocorrer. A mielossupressão é geralmente o principal efeito tóxico do clorambucil. Além disso, rash, náuseas seguidas de  vômitos ou toxicidade pulmonar podem ocorrer.

Tratamento radioterápico: A radioterapia pode ser feita em massas ou nódulos localizados, ou num baço muito aumentado que se mostrou refratário à quimioterapia.

Tratamento cirúrgico: Pacientes com LLC podem ter indicação de esplenectomia (retirada cirúrgica do baço)  em situações como anemia hemolítica auto-imune, trombocitopenia auto-imune, esplenomegalia e citopenias causadas por hiperesplenismo. A cirurgia está associada a sepse no pós-operatório, com significante morbidade e mortalidade. Além dos riscos imediatos, a esplenectomia tende a acentuar a deficiência na imunidade humoral. A sua indicação deve ser bem avaliada quanto ao risco/benefício. 

Tratamento medicamentosoCorticosteróides estão indicados no tratamento de anemia hemolítica auto-imune Coombs-positivo e para alguns casos de trombocitopenia imuno-mediada na LLC. 

 

Antibioticoterapia é necessária para tratar das frequentes infecções  que o paciente com LLC adquire.  A  infecção é uma complicação frequente nos pacientes com LLC. O risco do aparecimento de infecções são maiores à medida que a doença avança. Os locais mais comuns de infecção são os pulmões, seios paranasais, trato urinário e pele. O risco de adquirir infecção é tão maior quanto mais avançada for a doença e mais baixos forem os níveis de IgG no sangue. Os patógenos mais freqüentes são os germes encapsulados (Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae), Staphylococcus aureus e bactérias entéricas Gram-negativas. Infecções fúngicas são raras, assim como infecções virais ou por micobactérias.

 

Transplante de medula óssea: A eficácia do transplante autólogo e do alogênico está sendo estudada na LLC. O transplante autólogo resulta em menor morbidade e mortalidade que o transplante alogênico. O transplante alogênico não-mieloablativo ou de intensidade reduzida tem sido utilizado mais recentemente na LLC, com menor toxicidade que o transplante mieloablativo.  Pode ocorrer complicações, na maioria das vezes ligada a doença do enxerto versus o hospedeiro  Após o transplante  alogênico, os pacientes podem apresentar risco de infecções fúngicas invasivas, infecções virais graves e infecções por micobactérias.

 

Imunoterapia: Pesquisas estão sendo conduzidas em diversos métodos que podem permitir o uso de células  imunes ou seus produtos para combater a doença.

 

Transfusão de sangue: As transfusões sanguíneas e de plaquetas são necessárias para combater a anemia grave e a plaquetopenia (contagem de plaquetas baixa) e os sangramentos constantes.

 

Prognóstico: Os fatores prognósticos adversos incluem, além do estadio segundo a classificação de Rai ou Binet, o padrão difuso de infiltração medular à biópsia; cariótipo anormal (ex: trissomia do 12 ou anormalidades cromossômicas múltiplas); idade avançada; aumento do ácido úrico; fosfatase alcalina; desidrogenase láctica; duplicação rápida dos linfócitose a má resposta à terapia quimioterápica.

Com a progressão da doença, há uma piora do estadio e o desenvolvimento de leucemia prolinfocítica (em 10%), linfoma de células grandes, LLA (raro), e todas se relacionam, sem dúvida, a uma piora do prognóstico.

As infecções são as maiores causas de óbitos em pacientes com Leucemia Linfóide Crônica.

Controle do paciente: É importante que após o tratamento, o paciente seja acompanhado pelo médico. As avaliações regulares permitem a identificação precoce de alterações. As recomendações quanto à freqüência das consultas e exames de seguimento, dependem da extensão da doença, do tratamento realizado e das condições clínicas e físicas do paciente.

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