NEUROBLASTOMA


O que é Câncer

 

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores (acúmulo de células cancerosas) ou neoplasias malignas. Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, raramente constituindo um risco de vida. Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele porque a pele é formada de mais de um tipo de célula. Se o câncer tem início em tecidos epiteliais como pele ou mucosas ele é denominado carcinoma. Se começa em tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástases).

Definição

Os Neuroblastomas  são tumores malignos sólidos, originados nas células da crista neural da medula adrenal e gânglios simpáticos. Do ponto de vista anatômico, o neuroblastoma é uma proliferação neoplásica de células do sistema neurovegetativo simpático. Podem também se desenvolver no tecido nervoso do pescoço, abdômen, tórax ou na pélvis.  Tem como característica um rápido crescimento, isto é, aumenta de volume em pouco tempo. São tumores responsáveis por metástases generalizadas. Geralmente quando diagnosticado, o  tumor já produziu metástase para outros tecidos e órgãos. Os Neuroblastomas são mais frequentes  na infância, principalmente nos primeiros anos de vida.  Geralmente, nas crianças, as células cancerosas têm   origem em células embrionárias primitivas, que muitas vezes crescem e se multiplicam mais depressa que nos adultos.

Entre as características histológicas estão  células redondas e uniformes com núcleos hipercromáticos, dispostos em ninhos e separados por septos fibrovasculares. Os neuroblastomas podem estar associados com a Síndrome Opsoclono-Mioclônica. O Neuroblastoma caracteriza-se por evoluções e comportamentos clínicos diversos, que podem variar desde a remissão espontânea à progressão metastática acelerada e o óbito rápido. 

Incidência

·         A faixa etária mais comum de ocorrência da doença é em crianças com idade inferior a um ano, sendo raro o aparecimento após os 5 anos de idade.

·         Existe um pico de ocorrência de Neuroblastoma entre 2 e 4 anos de idade.

·         É o tumor maligno extracraniano mais comum em crianças.

·         Cerca de 70% dos tumores são abdominais e 40% tem origem na supra-renal em crianças com idade superior a um ano.

·         Os lactentes apresentam um maior número de tumores torácicos e cervicais.

·         O Neuroblastoma é o tumor sólido extra-cranial mais frequente na infância.

·         É mais frequente em crianças do sexo masculino e nas crianças de  raça branca.

·         O Neuroblastoma é o tumor que apresenta a mais alta incidência de regressão espontânea, particularmente em crianças com idade inferior a hum ano.

·         Cerca de 50% dos casos de crianças com Neuroblastoma com idade igual ou acima de um  ano, apresentam estádios avançados com a doença disseminada, isto é, com metástases tumorais.

Fisiopatologia

Durante todo o processo do desenvolvimento embrionário dos seres humanos existe uma estrutura que se chama crista neural, que vai originar muitas partes do sistema nervoso, tanto central quanto dos nervos que vão a diversos órgãos. Os neuroblastomas se originam das células desta crista, podendo aparecer em diversos locais do organismo, desde a região do cérebro até a área mais inferior da coluna, incluindo todo abdômen.

Causas

Estudos indicam  algumas causas para o aparecimento do  Neuroblastoma em recém-nascidos ou crianças antes dos 5 anos de idade:

·         Medicações diversas usadas no  período gestacional pela mãe.

·         Uso de hormônios durante o período gestacional.

·         Portadores da doença de Hirschprung.

·         Anomalias congênitas podem ocorrer juntamente com o Neuroblastoma, mas não existem padrões confiáveis.

·         Indivíduos com uma variação genética no cromossomo 6 (região cromossômica 6p22),  são mais susceptíveis ao desenvolvimento da neoplasia, e de uma forma particularmente mais agressiva.

 

Estudos indicam que os neuroblastomas desenvolvem-se entre a 17ª e 20ª semana de gestação, e que regridem espontaneamente na maioria dos casos. 

Sinais e sintomas

As manifestações clínicas são resultantes da pressão do tumor e da sua localização de acordo com o sítio primário ou das metástases: 

·         Dores ósseas localizadas.

·         Dor e distensão abdominal.

·         Queda do estado geral do paciente.

·         Mal-estar geral.

·         Febre intermitente e resistente a antiinflamatórios.

·         Inapetência (perda do apetite).

·         Emagrecimento.

·         Palidez devido a anemia.

·         Aparecimento de hipertensão arterial.

·         Distúrbios intestinais (casos raros).

·         Distúrbios hepáticos (frequente).

·         Cefaléia (dor de cabeça).

·         Diarréia severa.

·         Contraturas musculares.

·         Dificuldade de deambulação (andar). 

·         Choro e irritabilidade são decorrentes das dores e distúrbios causados pelo tumor.

Obs:  Diarréia severa levando a um déficit de potássio e cloreto corporal e pressão alta pode estar presentes devido às substâncias produzidas pelo tumor. 

Manifestações abdominais:

·         Dor abdominal.

·         Desconforto abdominal.

·         Sensação de plenitude.

·         Obstrução.

·         Presença de massa abdominal endurecida e fixa.

Dependendo do tamanho do tumor ou da metástase abdominal pode resultar em compressão da drenagem venosa e linfática nos membros inferiores e edema escrotal.  Em alguns casos de tumor abdominal, o paciente pode apresentar aumento da circunferência abdominal, decorrente de ascite.

 

Manifestações torácicas:

·         As massas cervicais ou torácicas estão associadas à Sindrome de Horner (ptose unilateral, miose, enoftalmia e anidrose).

·         Grandes massas torácicas estão associadas a mecanismos obstrutivos podendo resultar na síndrome da veia cava superior (ortopnéia, cefaléia, edema facial, tontura ou síncope, alterações no turgor da pele e principalmente palidez súbita).

·         Tumores paraespinhais em regiões torácicas, abdominais e pélvicas podem resultar em paralisia, sintomas relacionado à compressão medular, disfunção vesical e intestinal.

Manifestações oculares:  os sintomas são causadas pela pressão do tumor por trás do globo ocular.

·         Olhos estufados e olheiras acentuadas.

·         Movimentação rápida e descontrolada dos olhos (opsoclonus).

·         Projeção do globo ocular.  

·         Dor nos olhos.

·         A região em torno do olho afetado fica avermelhada e depois arroxeada.

Manifestações cutâneas:

·         Aparecimento de numerosas lesões tuberosas na pele, firmes à palpação. Podem se apresentar ou não por epiderme de coloração normal ou azulada. O  envolvimento da pele é quase exclusivo em lactentes no estádio IVS.

Manifestações na cavidade nasal: ocorrem devido ao tamanho do tumor e a sua localização perto ou dentro do nariz.

·         Obstrução nasal.

·         Dificuldade para respirar normalmente.

·         Aparecimento de sinusite com retenção de secreção (sinusopatia).

·         Secreção nasal, podendo apresentar em alguns casos purulenta ou sanguinolenta.

·         Epistaxe (sangramento nasal).

·         Anosmia (distorções e diminuição da sensação do olfato).

·         Cefaléia (dor de cabeça).

·         Distúrbios oculares: ocorrem devido à proximidade do tumor na cavidade nasal com a região do globo ocular.

Casos graves:

·         Linfadenomegalia: geralmente consequência de metástases, ocorrendo em geral em linfonodos ou, eventualmente, em cadeias linfáticas isoladas. 

·         Aparecimento de massa palpável abdominal: neuroblastoma  (tumor) abdominal.

·         Paralisia: decorrente da compressão na coluna.

·         Aparecimento de anemia, sangramento e aumento do risco de infecção e dor óssea podem ocorrem quando existe infiltração na medula óssea.

Diagnóstico

·         Anamnese detalhada.

·         Exame físico completo.

·         Exame clínico.

·         Exames laboratoriais.

·         Dosagem de ácido vanilmandélico(VMA) e ácido homovanílico (HVA): em portadores de neuroblastoma essas dosagens de ácido encontram-se elevadas.

·         Ultrassonografia abdominal e pélvica: serve para detectar tumor na região abdominal e/ou pélvica.

·         Tomografia Computadorizada do crânio, tórax e abdômen.

·         Urografia.

·         Rx de crânio e ossos longos.

Obs:  O diagnóstico geralmente é confirmado quando a criança tem menos de quatro anos de idade.  Em alguns casos, o bebê  já nasce com o tumor. A idade média de diagnóstico é de dois a três anos e 90% são diagnosticados em menores de cinco anos.  A idade média do diagnóstico do neuroblastoma hereditário é de nove meses.

Uma vez confirmado o diagnóstico de câncer, realiza-se exames para estabelecer o estadiamento, que consiste em saber o estágio de evolução, ou seja, se a doença está restrita  ou disseminada por outros órgãos. O estadiamento diferencia a forma terapêutica e o prognóstico.

Exames complementares para estabelecer o estadiamento e detectar metástases à distância:

·         RX do tórax e abdômen: exame para detectar massa tumoral ou metástase pulmonar.

·         RX da cabeça e pescoço para determinar comprometimento.

·         Rx do rim: detectar tumoração.

·         Scan ósseo  radioisotópico.

·         Scan radioisotópico (I 131 - MIBG) em que um produto (metaiodobenzylguanidine - MIBG) marcado com iodo radioativo se concentra preferencialmente nos tecidos adrenérgicos, incluindo os neuroblastomas.

·         Aspiração e biópsia da medula óssea (no mínimo  1 cm de medula) para pesquisa de células malignas.

·         Punção pleural caso  haja suspeita de comprometimento pulmonar.

·         Punção do líquido abdominal, caso haja suspeita de ascite.

·         Ressonância Magnética cerebral: detecção de tumor no crânio.

·         Tomografia Axial Computadorizada do abdômen ou tórax.

·         Tomografia Computadorizada de crânio. 

 

Obs: Em alguns casos é necessário realizar uma laparotomia exploratória para obter um diagnóstico. O diagnóstico definitivo é dado no exame histopatológico de um fragmento de biópsia ou da peça cirúrgica.

 

É importante que seja feito estudos genéticos para a detecção  da presença da amplificação do oncogene MYCN, principal marcador molecular na estratificação de grupos de risco (baixo, intermediário e alto) do neuroblastoma.   A amplificação do oncogene MYCN é  a alteração mais comum que ocorre nos neuroblastomas, sendo detectada em 25 a 30% dos tumores primários.

 

É importante lembrar que os exames complementares devem ser solicitados de acordo com o comportamento biológico do tumor, ou seja, o seu grau de invasão e os órgãos para os quais ele geralmente origina metástases, quando se procura avaliar a extensão da doença. Isso evita o excesso de exames desnecessários.

 

Estadiamento do tumor

A prática de se dividir os casos de câncer em grupos, de acordo com os chamados estádios, surgiu do fato de que as taxas de sobrevida eram maiores para os casos nos quais a doença era localizada, do que para aqueles nos quais a doença tinha se estendido além do órgão de origem.  O estádio da doença, na ocasião do diagnóstico, pode ser um reflexo não somente da taxa de crescimento e extensão da neoplasia, mas também, do tipo de tumor e da relação tumor-hospedeiro.

 A classificação do tumor maligno tem como objetivos:

·         Ajudar o médico no planejamento do tratamento.

·         Dar alguma indicação do prognóstico.

·         Ajudar na avaliação dos resultados de tratamento.

·         Facilitar a troca de informação entre os centros de tratamento.

·         Contribuir para a pesquisa contínua sobre o câncer humano.

O estádio de evolução do tumor é importante para definir a terapêutica e é um poderoso fator prognóstico. A classificação mais usada é a adotada pelo INSS (International Neuroblastoma Staging System):

 

NEUROBLASTOMA

ESTÁDIO  

DESCRIÇÃO

Estádio  I

Tumor localizado, confinado na área de origem, com completa ressecção cirúrgica, com ou sem restos microscópios, linfonodos ipsilaterais e contralaterais histologicamente negativos.

Estádio  IIA

Tumor unilateral com ressecção incompleta, linfonodos ipsilaterais e contralaterais histologicamente negativos.

Estádio IIB

Tumor unilateral com ressecção completa ou incompleta, com linfonodos ipsilaterais positivos, linfonodos contralaterais histologicamente negativos.

Estádio  III

Tumor ultrapassando a linha média com ou sem linfonodos regionais, ou tumor unilateral com linfonodos contralaterais positivos, ou ainda tumor de linha média com linfonodos bilaterais positivos.

Estádio IV

Tumor de qualquer tamanho que apresenta metástases a distância.

Estádio IVS

Tumor primário nos estádios I ou II, com metástases para o fígado, pele e/ou medula óssea, sem evidência radiográfica de envolvimento ósseo. Este estádio especial é apenas usado em crianças muito jovens (idade inferior a 1 ano).

 

Metástases

Freqüentemente, as células tumorais penetram na corrente sanguínea e/ou  linfática; por esse caminho são levadas a outros setores do organismo. Então  se instalam e proliferam. Formam-se então ninhos de células, que originam outras manifestações tumorais, as metástases, que  são  os tumores secundários. Essas manifestações secundárias, decorrentes de migração de células cancerosas, podem instalar-se em qualquer outro ponto do organismo. A análise do tipo de células que formam um tumor pode identificar se ele é primitivo ou se as células provêm de outro tumor (metástase).

Locais mais comuns de metástases:

·         Fígado.

·         Gânglios linfáticos.

·         Medula óssea.

·         Órbita

·         Ossos.

·         Parênquima cerebral (raro).

·         Tecido subcutâneo.

·         Pulmões (raro).

 

Tratamento

Objetivos: Remover ou destruir a totalidade do tumor e/ou a maior  quantidade possível; tentar evitar ou reduzir as complicações decorrentes da terapêutica.

O tipo de tratamento a ser implementado depende de fatores importantes, tais como: o tamanho,  tipo, localização e extensão do tumor, o estadiamento clínico do câncer, idade,  condições clínicas e físicas do paciente.  

ü  Tratamento cirúrgico.

ü  Tratamento quimioterápico.

ü  Tratamento radioterápico.

ü  Transplante autólogo de células tronco.

ü  Tratamento paliativo.

Tratamento cirúrgico: Para os tumores localizados e especialmente nos estádios iniciais (I e II), a cirurgia, geralmente é curativa. Nos estádio III, o uso da quimioterapia neo-adjuvante seguida de cirurgia pode melhorar os índices de  sobrevida do paciente. A quimioterapia inicial ajuda a diminuir  a vascularidade  do tumor, facilitando o processo cirúrgico da ressecção completa. Tumores metastáticos (estádio IV) são tratados com quimioterapia intensa, com ou sem transplante autólogo de medula óssea. 

Tratamento quimioterápico: A quimioterapia é um tratamento sistêmico sendo as drogas transportadas na corrente sanguínea e estando aptas a atuar em qualquer sítio tumoral estando a célula cancerosa próxima ou à distância do tumor original. A quimioterapia deve fazer parte do tratamento sistêmico e deve diferenciar os pacientes de bom prognóstico daqueles pacientes de mau prognóstico, com recidiva ou com resposta insatisfatória aos primeiros ciclos de quimioterapia.  

Crianças muito pequenas com  neuroblastoma no estádio IV S requerem, apenas, tratamento de suporte. Crianças com tumores no estádio IV têm um risco alto de progressão da doença, apesar do tratamento quimioterápico.

 

Tratamento radioterápico:  O neuroblastoma é um tipo de tumor radiosensível. A radioterapia é usada para aumentar a qualidade de vida do paciente, principalmente pós-cirurgia. Diminui a frequência de recorrências locais  e tem também o intuito de erradicar metástases distantes microscópicas ou macroscópicas.  Geralmente, é usada como terapia complementar da cirurgia ou da quimioterapia.  Nos estádios 4, a radioterapia hiperfracionada após cirurgia é bem tolerada e melhora o controle local da doença. No estádio IVS a radioterapia é indicada nos neonatos que desenvolveram desconforto respiratório e hepatomegalia ou quando a quimioterapia foi ineficaz. Os efeitos colaterais da radioterapia nesses pequenos pacientes devem ser bem avaliados.

A irradiação corporal total representa outra possibilidade terapêutica nos pacientes com neuroblastoma que vão fazer transplante autólogo ou transplante  de células tronco.

A radioterapia pode ser utilizada no tratamento paliativo, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida do paciente.

 

Transplante de medula óssea: O transplante de medula óssea é uma alternativa para os casos em que a cirurgia e a quimioterapia se mostram insuficientes ou em casos de metástases, podendo em alguns casos apresentar bons índices de cura.  A coleta das células-tronco  pode ser feita pela técnica da aférese (células-tronco periférica) ou através do método de punção do osso da bacia (células-tronco adultas). Crianças menores de um ano respondem melhor ao tratamento que crianças acima dessa idade. 

Tratamento paliativo: Nesse tipo de tratamento, o câncer está em estágio terminal e com metástases ou em situações específicas em que o tumor é inoperável, o paciente está em estado crônico e sem possibilidades de terapêuticas curativas. O tratamento paliativo resume-se a medidas paliativas, para atenuar os sintomas e oferecer uma melhor condição de sobrevivência com uma qualidade de vida compatível com a dignidade humana.

Prognóstico: Nas crianças o prognóstico depende da idade da criança, se a criança nasceu ou não com o tumor, do estádio de evolução, do tamanho do tumor e da capacidade de este ter produzido metástase ou não. 

Crianças com tumores pequeno e com menos de 1 ano de idade têm um prognóstico melhor.

Crianças com menos de  1 ano de idade no estádio I, II ou IV-S têm 80% de sobrevida em 5 anos. Estádios mais avançados têm 50% de sobrevida.

Crianças com tumores congênitos têm o prognóstico mais favorável e uma probabilidade maior de regressão espontânea, sem tratamento.

O prognóstico é melhor quando a relação de excreção VMA/HVA é maior que 1, encontrada em crianças abaixo de um ano de idade.

Nas crianças maiores entre 1 e 5 anos de idade, com neuroblastoma apresentando metástase o prognóstico é mais reservado. 

Paciente apresentando grande massa tumoral abdominal ou torácica de difícil ressecção cirúrgica, tem um prognóstico reservado.

 

O caso especial do estádio IVS está associado a uma taxa de sobrevivência de 90%.

 

A presença de amplificação do oncogene MYCN, detectada por técnicas de análise molecular, em pacientes no estádio III ou IV,  está associado à agressividade tumoral e ao prognóstico desfavorável.

 

Lactentes no estádio IVS, onde geralmente a evolução é favorável, quando apresentam MYCN amplificado, devem ser tratados como grupo de alto risco, e o prognóstico deve ser reavaliado.

 

Controle do paciente: É importante que após o tratamento, o paciente seja acompanhado pelo médico. As avaliações regulares permitem a identificação precoce de alterações. As recomendações quanto à freqüência das consultas e exames de seguimento dependem da extensão da doença, do tratamento realizado e das condições clínicas e físicas do paciente.

 

Complicações

 

As complicações relativas ao tratamento são referentes ao tratamento cirúrgico e os efeitos colaterais tardios da quimioterapia e radioterapia em pacientes tão pequenos e em fase de crescimento. As complicações mais comuns são as seguintes:

 

·         Alterações no crescimento.

·         Aparecimento de neoplasias secundárias.

·         Complicações pós-cirurgia.

·         Disfunção cardíaca.

·         Disfunção renal.

·         Esterilidade.

Prevenção

Não existe prevenção para o Neuroblastoma.

 

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