DOENÇA DE TAY-SACHS*


Definição

A Doença de Tay-Sachs é uma desordem neurológica progressiva, que acomete principalmente os bebês, deixando-os com seqüelas irreversíveis. A doença resulta de uma atividade deficiente da enzima lisossomal hexosaminidade A, acarretando um acúmulo intracelular de substratos e um processo déficit neurológico. Esta patologia é caracterizada pelo acúmulo do gangliosídio GM2 e outros glicolipídios nas células do sistema nervoso, tendo como conseqüência uma progressiva deterioração neurológica. A doença consiste essencialmente na parada do desenvolvimento psicomotor, e também a perda das aquisições feitas anteriormente.

Sinonímia

É uma doença também conhecida pelos seguintes nomes: 

·         Degeneração cerebromacular.

·         Gangliosidose GM2 tipo I.

·         Gangliosidose tipo I.

·         Deficiência em hexosaminidade, unidade alfa, variante B.

·         Idiotia amaurótica familial.

·         Idiotia amaurótica infantil.

·         Lipidose por deposição de gangliósides.

Histórico

Descrito primeiramente em 1881, pelo Dr. Warren Tay, um oftalmologista britânico que relatou as alterações maculares (presença no olho de uma mancha pálida com notório contraste da fóvea macular central "mancha vermelho-cereja"), e em 1887, pelo Dr. Sachs, neurologista britânico, descreveu pormenorizadamente os aspectos clínicos e patológicos da afecção.

Incidência

·         Apresenta uma incidência elevada em determinados grupos étnicos, sobretudo nos judeus  do grupo étnico ashkenazi, e nos canadenses com descendência francesa.

·         É 100 vezes mais comum entre as crianças de origem israelita em relação às crianças não-israelitas.

·         Nesta desordem genética não se observa uma diferença significativa na prevalência quanto ao sexo. Em relação ao grupo etário, acomete tanto as crianças quanto os jovens e os adultos, apresentando uma incidência predominante no primeiro grupo.

Obs:  São poucos os casos descritos de Doença da Tay-Sachs em que o paciente não era de origem judaica ou não pertencia a outro grupo étnico específico.

Patogenia

Na Doença de Tay-Sachs, as células principalmente os neurônios, encontram-se edemaciados, em processo extenso de vacuolização. Isto ocorre devido ao acúmulo intracelular de substratos, principalmente o gangliosídio  GM2. Quando o armazenamento de substratos tinge níveis críticos, possivelmente estas células são destruídas por mecanismos de apoptose. Observa-se no SNC uma importante atrofia de cérebro, do tronco cerebral e do cerebelo.

Há uma correlação entre a severidade da doença e o nível de atividade enzimática residual presente no indivíduo. As crianças apresentam a forma mais severa, pois nelas encontra-se uma atividade enzimática residual ou ausente. Os adultos exibem uma progressão menor e um quadro clínico menos agressivo, justamente por possuírem níveis mais elevados de atividade enzimática residual. Os jovens constituem um grupo intermediário. Outros mecanismos podem estar envolvidos indiretamente na gênese desta desordem, como defeitos na localização ou no transporte da enzima lisossomal.

Formas clínicas

A Doença de Tay-Sachs apresenta-se em três formas clínicas:

·         aguda (infantil clássica);

·         subaguda (juvenil;

·         crônica (adulto).

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas  costumam ter início nas primeiras semanas ou meses de vida (habitualmente entre 3 e 7 meses de idade). Uma das primeiras manifestações da doença, independente da apresentação da forma clínica é a hiperacusia, condição que pode determinar sobressaltos, agitações e choro em virtude da extrema sensibilidade destas crianças aos ruídos, na fase final da doença ocorre a surdez total. Outro elemento clínico que ocorre no início da doença, independente da forma clínica de apresentação  da doença, é a involução psicomotora, caracterizada pela parada do desenvolvimento e deterioração mental progressiva. 

Forma clássica:

As crianças com a doença clássica possuem uma evolução definida e dificilmente sobrevivem além dos 4 anos de idade. Nascem completamente normais e desenvolvem-se fisiologicamente até os 3 ou 6 meses, quando começam as manifestações clínicas da doença:

·         progressiva fraqueza motora;

·         hipotonia muscular;

·         hipomotilidade;

·         amaurose;

·         diminuição da atenção;

·         reação exagerada aos sons agudos, caracterizada por uma súbita extensão de pernas e braços (sinal característico);

·         entre os 10 e 12 meses, algumas habilidades antes presentes, são perdidas, como o engatinhar e o sentar;

·         no 1° ano de vida há uma diminuição na atividade visual e a oftalmoscopia direta ou indireta revela uma mancha vermelho-cereja; aparecimento da megalencefalia;

·         aos 18 meses a deterioração neurológica torna-se evidente, devido principalmente à presença de crises convulsivas focais ou generalizadas;

·         no 2° ano de vida  a criança assume postura de descerebração com perda do reflexo de sucção, adquirindo assim um estado vegetativo completo.

Forma subaguda:

Os pacientes com a forma subaguda apresentam os seguintes sintomas entre os 2 e 10 anos de idade:

·         ataxia;

·         descoordenação motora;

·         progressiva deterioração psicomotora;

·         espasticidade;

·         crises convulsivas focais ou generalizadas;

·         atrofia óptica e a retinite pigmentosa produzem progressiva perda visual;

·         em torno dos 10 aos 15 anos desenvolve-se um estado vegetativo, com aspiração e infecção intercorrente, resultando conseqüentemente em letalidade nos 3 a 5 anos seguintes.

Forma crônica:

Pacientes com a forma crônica apresentam anormalidades na postura e no modo de andar entre os 2 e 5 anos de idade. Muitos permanecem com esta condição até a 3ª ou 4ª década de vida. Esta forma apresenta um  quadro clínico e uma evolução extremamente variável, podendo-se por exemplo, encontrar em uma mesma família pacientes com diferentes sintomas. Os sintomas mais predominantes são disfunção espinocerebelar e disfunção do neurônio motor inferior. Psicose associada com episódios de depressão é evidente ou desenvolve-se em um  terço dos pacientes.

Obs O crânio destas crianças que têm a forma clássica de apresentação da doença, aumenta desproporcionalmente de tamanho a partir do primeiro ano de vida, em virtude de deposição anormal de ganglióside nos neurônios e células gliais, fato que determina uma megalencefalia. Devido a megalencefalia o óbito ocorre geralmente no segundo ou terceiro ano de vida da criança.

Diagnóstico

·         História materna.

·         Exame físico.

·         Exame clínico.

·         Exames laboratoriais.

·         Exame neurológico.

·         Testes neuropsicológicos.

·         Testes bioquímicos:  pesquisa da hexosaminidase A na lágrima, urina, nos leucócitos e nas culturas de fibroblastos de pele. A demonstração de intensa redução ou deficiência da atividade da hexosaminidase A no soro ou nos leucócitos ou em amos consiste no diagnóstico definitivo. Introduzido em 1970 por Kabach e Zeigh, este método bioquímico te uma especificidade de 100%, tornando-se o teste de eleição para detectar portadores em qualquer grupo étnico.

·         TC - Tomografia Computadorizada: pode detectar a atrofia cerebral difusa, e nas fases mais avançadas (com presença de megalencefalia) mostram aumento do parênquima com compressão do sistema ventricular.

·         RM - Ressonância Magnética: as imagens encontradas na RM mudam conforme a fase do desenvolvimento da doença; na fase infantil há lesões hiperintensas no núcleo caudado e putâmen; na fase tardia as imagens mostram hiperintensidade no gânglio basal, tálamo e ao longo da substância cervical cinzenta, refletindo, assim acúmulo do gangliosídio GM2 nestas estruturas.

·         EEG - Eletroencefalograma: se apresenta anormal nos estágios iniciais, apresentando ondas lentas paroxísticas com múltiplos pontos, sugestivos de epilepsia.

·         Biópsias cerebral e retal (plexo mioentérico) podem evidenciar alterações neuronais típicas.

·         Testes de análises de DNA:  os testes relacionados a análise de DNA oferecem uma solução para o diagnóstico de portadores e para o diagnóstico pré-natal, quando as técnicas bioquímicas são ineficientes. Estes testes evitam falso- positivos, pois detectam mutações pseudodeficientes em casos de alto risco por determinados métodos bioquímicos.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial deve ser feito para que a Doença de Tay-Sachs não seja confundida com outras patologias com quadro clínico semelhante. Através dos exames clínico, físico, laboratoriais e estudos radiológicos o médico pode excluir essas doenças, até chegar ao diagnóstico correto. As doenças  que podem ser confundidas com a Doença de Tay-Sachs na forma crônica são as seguintes:

·         Atrofia muscular espinhal.

·         Esclerose Amiotrófica Lateral (ELA).

·         Doença de Kugelberg-Welander.

·         Ataxia atípica de Friedreich.

Tratamento:

Médico especialista:  Neurologista.   Outros médicos especialista podem ser necessários, dependendo da sintomatologia, apresentada pelo paciente.  

Objetivo: As terapêuticas são desenvolvidas atualmente objetivando aumentar os níveis enzimáticos ou reduzir a síntese de glicoesfingolipídio. O tratamento para a Doença de Tay-Sachs permanece paliativo, pois é uma doença atualmente considerada sem cura.

Tratamentos paliativos:

·         Transplante de medula óssea:   serve como uma terapia de reposição enzimática, através da introdução de células normais da medula óssea em indivíduos afetados, gerando assim enzimas completamente funcionantes.

·         Geneterapia:  atualmente surge como uma estratégia promissora, uma vez que os genes responsáveis pela deficiência enzimática têm sido identificados; o objetivo é a introdução de genes exógenos (transgenes) dentro de células somáticas de pacientes para produzir uma quantidade suficiente de proteína (enzima) codificada pelo gene transferido. Os vírus, os lipossomos e as moléculas conjugadas são utilizados como vetores. Os vetores virais são vírus modificados com capacidade de transportar material genético terapêutico em direção à célula-alvo.

Obs:  A utilização da terapia genética encontra-se restrita devido ao conhecimento limitado dos vetores e ao seu caráter terapêutico. Um melhor entendimento da fisiopatologia, aperfeiçoamento de vetores e melhor entendimento da farmacologia permitirão o desenvolvimento de sistemas de transferência genética mais efetivos. Muitos protocolos da  utilização da geneterapia encontram-se em curso, esperando-se nos próximos anos seus resultados clínicos.

Profilaxia

·         O aconselhamento genético de portadores heterozigotos, identificados através de análises da atividade hexosaminidade no soro (Screening), constitui-se na melhor forma de prevenção.

·         A idade ideal para se submeter ao Screening é no início da vida adulta, antes do casamento, a fim de se evitar uma união entre portadores. Os indivíduos de origem não-judaicas não são candidatos ao teste, exceto quando apresentam um membro  da família afetado ou um membro judeu identificado como portador.

·         O diagnóstico pré-natal pode ser estabelecido pela pesquisa quantitativa da hexosaminidade em culturas de fibroblastos do líquido amniótico desde o primeiro trimestre da gestação.

·         Em determinados países quando é diagnosticada a Doença de Tay-Sachs, na fase pré-natal, constitui indicação para a interrupção da gravidez.


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