DOENÇA DE WILSON

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Definição

A Doença de Wilson (DW) é uma disfunção genética incluída entre os erros inatos do metabolismo. É causada por uma mutação no gene ATP7B, responsável pelo transporte do cobre. É caracterizada pela associação de distúrbios cerebrais, psiquiátricos  e hepáticos, provocado pelo  acúmulo excessivo de cobre no organismo.  O cobre é necessário para o organismo, as vezes se ingere mais cobre do que o necessário, nesse caso o excedente é eliminado naturalmente, mas quando se tem a DW, o organismo não faz isso espontaneamente, e começa a acumular logo após o nascimento.  O cobre nos portadores da doença de Wilson, começa a se acumular logo após o nascimento, se não for diagnosticada e tratada  a evolução da doença pode ser fatal, e se for tratada tardiamente pode deixar seqüelas irreversíveis. Geralmente o órgão mais afetado pela DW em indivíduos acima dos 15 anos é o cérebro e na criança é o fígado.

Sinonímia

É uma doença também conhecida pelos seguintes nomes:

· Degeneração hepatocerebral.

· Degeneração hepatolenticular.

· Degeneração lenticular progressiva.

· Degeneração neuro-hepática.

· Doença de Kinnier Wilson.

· Pseudoesclerose de Westphal-Strumpell.

Origem

Desde 1883 a Doença de Wilson era conhecida como pseudoesclerose, pelo médico Westphal, quando este observava nos seus pacientes a presença de tremores e rigidez. Em 1898, o médico Strümpel durante a necropsia de dois portadores de tremores, visualizou doença de fígado nestes cadáveres. O Dr. Kinnier Wilson em 1912 foi quem descreveu a forma clássica da doença.

Incidência

· Tem uma pequena predominância no sexo masculino. 

· Predomina entre pessoas jovens.

· Prevalência de um caso em cada 30 mil nascidos vivos.

· Mais comum em casamentos consaguíneos.

· É mais rara antes dos três anos de idade e após os 40 anos.

Genética

O gene patológico é chamado de ATP7B;  se encontra no braço longo do cromossomo 13; e o mapa genético é 13q14.3. As pessoas com apenas um gene da DW são portadoras, não desenvolvem a doença. A doença só se desenvolve se a pessoa tiver dois genes anormais da DW.

Fisiopatologia

A alteração do metabolismo do cobre é fundamental da DW. O cobre é absorvido normalmente no intestino e vai se fixar no sangue, numa proporção de aproximadamente 9% na proteína cuprotransportadora do plasma, a ceruloplasmina. Os 10% restantes circulam unidos à fração albumina sob a forma de cobre livre. Quando existe déficit na quantidade de ceruloplasmina ou alteração de sua capacidade funcional, embora o contéudo global do cobre diminua, a sua fração livre aumenta, e esta forma de menor peso molecular, se difunde mais aos tecidos (as proteínas hísticas quelam o cobre livre), especialmente no SNC, fígado e rins. 

Têm sido observados casos da doença com cifras normais de ceruloplasmina no sangue, porém nessas eventualidades se tem constatado incorporação defeituosa de cobre radiativo na ceruloplasmina do fígado. Especialistas cogitam que o defeito primário da doença não parece ser a falência na formação da proteína curotransportadora, mas um distúrbio no turnover dinâmico do cobre como demonstram os estudos mais recentes  com radioisótopos. Os estudos atuais de biologia molecular têm permitido avanços no conhecimento dos mecanismos da doença.

Transmissão

A modalidade de transmissão hereditária é do tipo autossômico recessivo, e observa-se  com relativa freqüência, a consangüinidade entre os pais.

Sinais e sintomas

O quadro clínico costuma ter início entre os 15 e 30 anos de idade; entretanto o início pode ser precoce e ocorrer antes dos seis anos de idade. Na fase inicial da doença, os sintomas são quase inespecíficos, por isso quando o portador procura o médico a doença já está num estágio mais avançado. Na maioria dos casos, a doença se apresenta com as manifestações neurológicas, permanecendo latente o comprometimento hepático. Nas formas de início precoce (infantil), a manifestações clínicas costumam ser predominantemente hepáticas e o quadro neurológico geralmente aparece por ocasião da puberdade ou até mais tarde.

período prodrômico:

· dificuldade para deambular;

· distonia (distúrbios do tônus muscular; contrações musculares sustentadas causando freqüentemente contorções e movimentos repetitivos ou posturas anormais);

· disartria;

· descoordenação motora;

· tremores nas extremidades distais dos membros superiores;

· disfagia (dificuldade para a deglutição);

· cólicas abdominais fortes;

· sialorréia (salivação excessiva);

· vômito com sangue;

· hiperpigmentação cutânea das extremidades inferiores;

· lúnulas azuladas nas unhas;

· reações oculares anormais;

· irregularidade dos períodos menstruais;

· infertilidade nas mulheres;

· abortos múltiplos;

· anemia hemolítica.

Obs: Todos esses sintomas na fase inicial da doença podem ser revertidos  com o tratamento adequado, mas se não for diagnosticada e tratada corretamente é quase sempre fatal.

A descoordenaçãomotora pode cauar anormalidades no modo de andar do portado, parecendo ter um andar desajeitado.

manifestações hepáticas:

· icterícia;

· hepatite;

· cirrose crônica;

· inchaço do abdome;

· hepatomegalia moderada;

· anomalias na função hepática;

· dor na região do fígado.

manifestações esqueléticas: as alterações relacionadas ao esqueleto são decorrentes da alteração do metabolismo do cálcio, do fosfato e da deposição de cobre na cartilagem.

· artrose prematura;

· osteoporose;

· artrite.

manifestações neurológicas: as áreas do cérebro mais atingidas na Doença de Wilson são as que envolvem a coordenação dos movimentos.

· trismo;

· problemas na fala, que resulta em pronúncia indistinta, que vai se agravando com a evolução da doença;

· tremores involuntários;

· distonia (distúrbios do tônus muscular; contrações musculares sustentadas causando freqüentemente contorções e movimentos repetitivos ou posturas anormais);

· manifestações discinéticas;

· síndrome parkinsoniana;

· mímica inexpressiva.

Obs: A distonia no pescoço e nas extremidades podem provocar dores e posições anormais. Os sintomas neurológicos são decorrentes da desordem progressiva nos movimentos, que são caracterizadas pela disartria, apraxia, disfagia e tremor.

manifestações psíquicas:

· alterações do humor;

· comportamento inadequado;

· depressão;

· episódios psicóticos;

· deterioração intelectual;

· labilidade emocional;

· exibicionismo sexual;

· hiperatividade;

· agressividade;

· impulsividade que em alguns casos particulares pode levar ao suicídio;

· comportamento anti-social.

Na forma adulta da  degeneração hepatolenticular (Pseudoesclerose de Westphal-Strumpell) predomina as manifestações neurológicas como tremor, disartria e deterioração mental, enquanto o comprometimento hepático não costuma se exteriorizar clinicamente. Nesta forma a evolução costuma ser lenta, podendo atingir várias décadas, mesmo nos pacientes não tratados. 

Obs: Quando o quadro clínico da DW se inicia depois da puberdade,  geralmente as manifestações neurológicas e psíquicas surgem primeiro e o comprometimento hepático muitas vezes  fica latente.  Quando a doença se manifesta precocemente na infância ocorre primeiro o comprometimento hepático e o quadro neurológico aparece na puberdade ou mais tarde. As formas digestivas da doença são mais comuns na infância,  em alguns casos  ocorre o óbito antes do aparecimento do quadro neurológico. 

Diagnóstico

· Anamnese.

· Exame físico.

· Exame clínico.

· Exames laboratoriais.

· Exames neurológicos.

· Presença do anel de Kayser-Fleischer nos olhos: (o anel fica localizado na periferia da córnea, tem a cor marrom-esverdeada, podendo ser observado em alguns casos a olho nu, ou no exame com lâmpada de fenda). Os anéis de Kayser-Fleischer está presente em quase 99% dos casos da doença em pacientes com sintomas neurológicos ou psiquiátricos.

· TC - Tomografia Computadorizada.

· RM - Ressonância Magnética.

· PET scan.

· Biópsia hepática.

· Alterações das provas funcionais hepáticas.

Obs:  A identificação precoce do anel de Kayser-Fleischer é importante, pois permite o diagnóstico da doença numa fase pré-clínica e possibilita a efetivação de medidas terapêutico-dietéticas, o que melhora o prognóstico dessa doença.

Os principais critérios para um diagnóstico mais preciso da Doença de Wilson são a presença dos anéis de Kayser-Fleisher, aumento na excreção urinária de cobre e os baixos níveis plasmáticos de ceruloplasmina e de cobre no soro.

A Doença de Wilson é uma considerada uma doença de diagnóstico difícil, por isto, este requer uma combinação de vários testes bioquímicos e clínico do paciente.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial deve ser feito para que a Doença de Wilson não seja confundida com outras patologias com quadro clínico semelhante. Através dos exames clínico, físico, laboratoriais, neurológicos e estudos radiológicos o médico pode excluir essas doenças, até chegar ao diagnóstico correto. As doenças  que podem ser confundidas com a Doença de Wilson são as seguintes:

· Mononucleose infecciosa (no início da doença de Wilson).

· Hepatite infecciosa.

· Hepatite fulminante.

Tratamento

Objetivo: Eliminar o excesso de cobre acumulado no organismo, e também limitar a injesta de cobre através da dieta.

Quando a doença é diagnosticada logo no início,  o tratamento deve ser imediato e mantida a terapia de manutenção durante toda a vida do paciente. A terapia da Doença de Wilson se divide em estágio inicial e de manutenção.

Tratamento específico medicamentoso sob prescrição médica. O tratamento medicamentoso inicial em pacientes com sintomas ou com doença ativa são os agentes quelantes.

Quando ocorre comprometimento hepático grave, decorrente de doença hepática descompensada, as medidas terapêuticas  não respondem.

Transplante de fígado pode ser considerado como uma alternativa nos casos graves de complicações hepáticas decorrentes da falência do fígado.

O tratamento medicamentoso deve ser bem controlado com exames de sangue e urina frequentes, porque muitas drogas utilizadas no tratamento da Doença de Wilson são tóxicas para o organismo que podem causar a supressão da medula óssea, desordens auto-imunes, piora dos sintomas neurológicos e hipersensibilidade aguda.

As drogas mais usadas durante o tratamento da Doença de Wilson: acetato de zinco; trientine; D-penicilamina e tetratiomolibdato.

É imprescindível a dietoterapia  específica associada ao tratamento medicamentoso; também deve-se controlar o valor calórico da dieta, para prevenir a obesidade.

O tratamento também deve ser estendido a irmãos de pacientes com Doença de Wilson que apresentam ceruloplasmina diminuída desde a infância, com o intuito de prevenir manifestações hepáticas e neurológicas.

Prognóstico: O prognóstico depende muito da fase em que foi diagnosticada a doença. Se o diagnóstico e o tratamento foi iniciado na fase inicial da doença , o portador pode levar uma vida quase normal.

Caso a doença seja detectada já com a sintomatologia neurológica e hepática presente, a qualidade devida do paciente é mais dificultada.

O tratamento da DW deve ser mantido por toda a vida.

Mulheres grávidas portadoras da doença não podem parar o tratamento, porque a cessação da medicação pose ser fatal.

Interrupção do tratamento ou uma terapia inadequada pode levar o paciente a morte em um período de nove meses a três anos.

O quadro hepático grave não costuma responder às medidas terapêuticas.

Transplante de fígado em alguns casos específicos pode ser tentado, mas o prognóstico não é bom.

A afecção é progressiva e invariavelmente fatal, na ausência de tratamento, num prazo de 4 a 5 anos.  

Em alguns casos a DW é assintomática, nesses casos  específicos a ausência de tratamento, pode levar ao óbito num prazo de 4 a 5 anos.

Complicações

· Cirrose Wilsoniana  ( é mais comum na infância, podendo levar ao óbito antes do aparecimento do quadro neurológico).

· Hipertensão portal.

· Insuficiência hepática (gravíssimo).

· Cálculos renais.

· Fraturas patológicas.

· Lesões nervosas graves.

Seqüelas

· Crises convulsivas focais ou generalizadas.

· Deterioração intelectual.

· Demência associada à síndrome extrapiramidal.

· Descoordenação motora grave.

· Osteoporose.

Cuidados gerais para portadores

· Evitar o uso de utensílios e vasilhas de cobre.

· A água a ser dada ao paciente deve ser examinada quanto ao seu teor em cobre. 

· Pode-se usar a água destilada, nas áreas onde a água a ser usada pela população for rica em cobre.

· Parentes de pacientes com DW devem fazer o teste genético e bioquímico, para tentar identificar quais deles podem carregar um gene com mutação.

· Aconselhamento genético deve ser considerado com base no estudo cromossômico.

Alimentos que devem ser evitados

Alguns tipos de alimentos devem ser evitados pelo portador da Doença de Wilson:

· vísceras: fígado, rins e miolos;

· frutos do mar: ostras, camarão  e mariscos em geral;

· castanhas:  do Pará, de caju, nozes, avelãs, amêndoas;

· frutas secas: passas, ameixas, damascos, figos;

· verduras: batata inglesa, cenoura, vagem verde, rabanete, alface, chuchu, repolho, cogumelo;

· frutas: ameixa, limão, pêra, goiaba branca, morango, manga rosa, pêssego, melancia, coco;

· café; mel de abelha;

· leite tipo-A;

· chocolate;

· erva-doce; erva-mate;

· amendoim torrado;

· pescada;

· ovos;

· cereais integrais;

· grão-de-bico;

· ervilha enlatada.

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Dúvidas de termos técnicos e expressões, consulte o glossário de Doenças Neurológicas.